Научный междисциплинарный журнал «ПАМ-research» Альянса Компетенций «Парк Активных Молекул» — сетевое издание, освещающее научно-исследовательскую деятельность по разработке и испытаниям перспективных оригинальных фармпрепаратов, проводимых АК ПАМ и его партнерами, а также учеными, которые могут стать потенциальными партнерами АК ПАМ. Каждый номер журнала посвящен изучению новых активных молекул, классов соединений или направлений и содержит статьи о разных этапах создания оригинального фармацевтического препарата.

Роль пищевых волокон и перспективы их применения как модуляторов состояния микрофлоры кишечника человека

Обзоры и дайджесты / Информация о разработках АК ПАМ Все статьи рубрики

Хомякова Татьяна Ивановна

к.м.н., ФГБНУ НИИ морфологии человека, Москва, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Ключевые слова: микробиом, пищевые волокна, бактериальное разнообразие, дигидрокверцетино-β-циклодекстрин

Эффект употребления пищевых волокон на здоровье человека был обнаружен в конце XX века, когда в связи с повышением уровня жизни населения в так называемых «развитых» странах наряду с общей тенденцией к переходу на «животную» и углеводную диету был выявлен резкий скачок заболеваний, ассоциированных с гиподинамией и ожирением. Повысилась заболеваемость гипертонией, резко увеличилась частота инсультов и инфарктов. Роль пищевых волокон в контроле артериального давления и доказанное снижение риска развития геморрагического инсульта путем их применения были обнаружены в конце прошлого века, когда эпидемиологические исследования выявили обратную зависимость между потреблением пищевых волокон и артериальным давлением. Эта взаимосвязь была подтверждена среди различных групп населения в рандомизированных исследованиях различного типа [He J. et al., ар 1999]. В эксперименте было подтверждено, что потребление пищевых волокон может снизить артериальное давление у гипертензивных крыс. Кроме того, некоторые волокна могут стабилизировать на адекватных значениях артериальное давление у людей с гипертензией [Aleixandre A.et al, 2016].

В течение двух десятилетий были предприняты попытки определить механизмы действия пищевых волокон на компоненты, определяющие патогенез развития тех заболеваний сердечнососудистой системы, большинство из которых в своем клиническом проявлении имеет эпизоды повышения артериального давления. В частности было показано, что основной растворимый компонент клетчатки зерен овса, β-глюкан, связан со снижением уровня холестерина в плазме крови [Othman RA et al.2011]. Позже было показано, что пищевые волокна оказывают выраженный эффект на уровень сахара в крови, резистентность к инсулину. Общеизвестное действие на индекс массы тела связывали прежде всего с пониженной калорийностью пищевых волокон. Добавление в рацион клетчатки у тучных людей способствует снижению веса, а также уменьшает выраженность симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, дивертикулита, запора и геморроя [Anderson JW et al., 2009].

Пребиотические волокна также влияют на иммунную функцию. Важным механизмом действия пробиотиков и пребиотиков, к которым относятся пищевые волокна, является изменение экспрессии цитокинов. Было показано благоприятное воздействие пребиотиков на иммунную систему за счет увеличения экспрессии противовоспалительных цитокинов при одновременном снижении экспрессии провоспалительных цитокинов [Shokryazdan P et al., 2016].

Эффект употребления пищевых волокон на иммунную систему может быть прямым или косвенным, реализуемым через увеличение популяции пробиотиков: показано стимулирующее действие употребления пробиотиков на долю лактобацилл и бифидобактерий в кишечнике.

Эффекту пищевых волокон на микробиом кишки посвящено большое число исследований: по поиску в Базе данных PubMed по ключевым словам «dietary fiber microbiom» было найдено 2300 работ, первые из которых датируются 1990 годом. Рост публикаций продолжается (Рис.1): только за 2019 год на эту тему было опубликовано 354 работы, что свидетельствует об актуальности этой темы. Пищевые волокна могут метаболизироваться микробами в желудочно-кишечном тракте человека. Алиментарные ферменты человека не способны переваривать растительные полисахариды, которые метаболизируются микробами, продуцирующими короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), включая ацетат, пропионат и бутират. Микробиом человека, как известно, содержит разнообразные микробные сообщества, которые обеспечивают метаболические, иммунологические и защитные функции.


Рисунок 1 -Увеличение количества публикаций в базе данных PubMed по ключевым словам «dietary fiber microbiom»

С другой стороны, на структуру и функцию микробиома желудочно-кишечного тракта влияет ряд факторов, включая генетику, физиологию хозяина, его возраст и пол, наличие заболеваний и употребление лекарственных препаратов, стресс и другие факторы. Ключевым фактором окружающей среды, который обуславливает структуру и функцию микробиома, является диета [Holscher H.D.2017]. Пищевые волокна - углеводные полимеры, которые не перевариваются и не всасываются, подвергаются бактериальной ферментации в желудочно-кишечном тракте и таким образом влияют на состав бактериальных сообществ, а также на микробную метаболическую активность, включая производство ферментативных конечных продуктов.

Некоторые промежуточные волокна также могут быть классифицированы как пребиотики. По определению, пребиотики – это «селективно ферментированные ингредиенты, которые приводят к специфическим изменениям в составе и /или активности микробиоты желудочно-кишечного тракта, тем самым оказывая положительное влияние на здоровье хозяина» [Gibson GR,2010].

Микробиом травоядных, всеядных и плотоядных млекопитающих различен по структуре и функциям [Muegge BD, 2011]. Рацион питания человека заметно отличается по разным частям мира: «западная» диета характеризуется высоким содержанием животного белка, жира, сахара и крахмала и низким содержанием пищевых волокон. В среднем взрослый человек в США потребляет в день 12-18 грамм/сутки волокон, в Великобритании - 14 грамм/сутки и в странах Европы - 16-29 грамм /сутки. Рационы жителей стран «третьего мира», таких как Буркина-Фасо и Танзания, включают почти в семь раз больше волокон [Hannah D. Holscher, 2017]. В настоящее время согласно диетическим рекомендациям США рекомендуемое потребление пищевых волокон составляет 34 грамм/сутки для мужчин и 28 грамм/сутки для женщин [https://health.gov/dietaryguidelines/2015/resources/2015-2020_Dietary_Guidelines.pdf].

Привычные схемы питания человека определяют функционирование желудочно-кишечного тракта человека, любые значительные изменения в диете и количестве потребляемых пищевых волокон быстро вызывают сдвиги в бактериальном разнообразии и продукции конечных продуктов микробного метаболизма. Низкое потребление клетчатки в западных обществах считается фактором истощения желудочно-кишечной микрофлоры человека и последующего увеличения числа хронических неинфекционных заболеваний, таких как ожирение, сердечнососудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа и рак толстой кишки. Большее потребление пищевых волокон связано с увеличением разнообразия желудочно-кишечного микробного сообщества [Segata N. 2015]. В экспериментальных исследованиях у мышей, получавших диету, лишенную ферментируемых волокон, в течение нескольких поколений развивалось снижение видового разнообразия микробиоты [Sonnenburg ED 2016].

Исследования на людях показали, что пищевые волокна и цельное зерно увеличивают бактериальное разнообразие кишечника. Уже через 24 часа у людей, которые переходили от растительной диеты к мясной, происходили выраженные изменения в структуре микробиома. «Животный» рацион увеличивал обилие толерантных к желчи микроорганизмов (Alistipes, Bilophila and Bacteroides) и снижал уровень Firmicutes, которые метаболизируют пищевые растительные полисахариды (Roseburia, Eubacterium rectale, Ruminococcus bromii). Микробная активность отражала различия между травоядными и плотоядными млекопитающими. Микроорганизмы, поступившие с пищей, быстро колонизировали кишечник в обеих группах. Увеличение доли Bilophila wadsworthia в структуре микробиома, выявленной в группе, получавшей «животную» диету, вызывало рост микроорганизмов, способных вызывать воспалительные заболевания кишечника [David LA,et al 2014]. У людей, употреблявших «животный» рацион, в фекалиях были обнаружены повышенные концентрации дезоксихолевой кислоты, которая способствует повреждению ДНК и развитию карциномы печени.

Был выявлен повышенный микробный метаболизм желчных кислот, содержание фекальных желчных кислот также значительно увеличивалось на животном, но не изменялось на растительном рационе. Показано, что желчные кислоты вызывают воспалительные заболевания кишечника у мышей, стимулируя рост бактерии Bilophila, которая расщепляет сульфит до сероводорода с помощью фермента сульфитредуктазы, увеличенная экспрессия которой также была выявлена у лиц этой группы.

Преимущественно растительные рационы с высоким содержанием фруктовых / бобовых волокон связаны с большим разнообразием микроэлементов и преобладанием антибактериальных соединений. Диеты «западного» типа с высоким содержанием жиров/сахара, низким содержанием клетчатки увеличивают количество протеобактерий, ассоциированных со слизистой кишечника. Краткосрочные диеты также могут иметь серьезные последствия, особенно те, которые основаны исключительно на животных компонентах, увеличивая риск заболевания толстой кишки. Модулирование состояния микробиома и воспалительного статуса иммунной системы кишечника может быть реализовано с помощью пищевых волокон, которые увеличивают долю бифидобактерий и блокируют бактериально-эпителиальную адгезию [Simpson H. L.et al,2015].

Среди пищевых волокон, которые привлекают всеобщее внимание, следует отметить дигидрокверцетин и его производные. В Научно-исследовательском центре «Парк активных молекул», г. Обнинск разрабатываются препараты, которые, являясь оригинальной формой дигидрокверцетина, увеличивают его положительные эффекты и позволяют повысить эффективность проводимого лечения при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. В настоящее время дигидрокверцетин применяется в медицинской практике только при бронхо-легочных заболеваниях и при ишемической болезни сердца как вспомогательное антиоксидантное, регенерирующее и противоотечное средство. Ограниченное медицинское применение дигидрокверцетина связано с незначительной растворимостью данного флавоноида в воде, что является препятствием для его широкого применения. Дигидрокверцетин может легко взаимодействовать с β-циклодекстрином с образованием водорастворимого комплексного соединения – включения дигидрокверцетино-β-циклодекстрина. Водорастворимое комплексное соединение дигидрокверцетино-β-циклодекстрин в молярном соотношении указанных компонентов 1:1 обладает рядом уникальных свойств, сочетающих в себе свойства пищевых волокон и антиоксидантов. Исходя из вышеуказанных свойств пищевых волокон, можно рассматривать разрабатываемый препарат как эффективный модулятор на микробима и протектор воспалительных заболеваний кишечника.

В настоящее время существует представление о двунаправленной системе связи между желудочно-кишечным трактом и мозгом [Liu X et al., 2015]. Значительное число данных подтверждает важную роль микробиома в работе нервной системы, в том числе ее центрального органа – головного мозга. Получила признание концепция существования оси, связывающей кишечный микробиом и мозг («Gut Microbiota-Brain Axis»). Показана взаимосвязь между микробами кишки и высшими функциями мозга, такими как тревога, депрессия, стресс, аутизм, обучение и память. В модуляции оси «кишечная микробиота-мозг» участвуют различные механизмы, включая иммунные, нервные и метаболические пути. Исходя из этого положения, для коррекции психологических и психиатрических состояний через ось «кишечная микробиота-мозг» могут использоваться следующие направления: разработка пробиотиков, пребиотиков и диеты [Liu X et al., 2015, Kim YK et al.,2018]. Препарат комплексное соединение дигидрокверцетино-β-циклодекстрин, с этой точки зрения может употребляться для профилактики ранних когнитивных нарушений, вызванных сдвигами в структуре микробиома, по оси «кишечная микробиота-мозг».

Таким образом, пищевые волокна и лекарственные препараты на их основе представляют собой эффективный механизм регуляции метаболизма и иммунитета человека, обеспечивающий повышение качества и продолжительности жизни человека.

 

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ:

1. Aleixandre A, Miguel M. Dietary fiber and blood pressure control// Food Funct. 2016 Apr;7(4):1864-71. doi: 10.1039/c5fo00950b.
2. Anderson JW, Baird P, Davis RH Jr, Ferreri S, Knudtson M, Koraym A, Waters V, Williams CL. Health benefits of dietary fiber. //Nutr Rev. 2009 Apr;67(4):188-205. doi: 10.1111/j.1753-4887.2009.00189.x.
3. David LA, Maurice CF, Carmody RN, Gootenberg DB, Button JE, Wolfe BE, Ling AV, Devlin AS, Varma Y, Fischbach MA, Biddinger SB, Dutton RJ, Turnbaugh PJ. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome// Nature. 2014 Jan 23;505(7484):559-63. doi: 10.1038/nature12820. Epub 2013 Dec 11.
4. Dietary guidelines for Americans 2015-2020 Eighth edition [https://health.gov/dietaryguidelines/2015/resources/2015-2020_Dietary_Guidelines.pdf]
5. Faith JJ, McNulty NP, Rey FE, Gordon JI. Predicting a human gut microbiota's response to diet in gnotobiotic mice.//Science. 2011;333:101–104.
6. Gibson GR, Scott KP, Rastall RA, Tuohy KM, HotchkissA, Dubert-Ferrandon A, Gareau M, Murphy EF, SaulnierD, Loh G. Dietary prebiotics: current status and new defi-nition. //Food Sci Technol Bull Funct Foods 2010; 7:1-19; doi.org/10.1616/1476-2137.1588
7. He J, Whelton PK. Effect of dietary fiber and protein intake on blood pressure: a review of epidemiologic evidence//Clin Exp Hypertens. 1999 Jul-Aug;21(5-6):785-96.
8. Holscher H.D. Dietary fiber and prebiotics and the gastrointestinal microbiota// Gut microbes.2017; 8 (2): 172–184.doi:10.1080/19490976.2017.1290756
9. Kim YK, Shin C.The Microbiota-Gut-Brain Axis in Neuropsychiatric Disorders: Pathophysiological Mechanisms and Novel Treatments.// Curr Neuropharmacol. 2018;16(5):559-573. doi: 10.2174/1570159X15666170915141036.
10. Korcz E, Kerényi Z , Varga L .Dietary fibers, prebiotics, and exopolysaccharides produced by lactic acid bacteria: potential health benefits with special regard to cholesterol-lowering effects.// Food Funct. 2018 Jun 20;9(6):3057-3068. doi: 10.1039/c8fo00118a.
11. Liu X, Cao S, Zhang X.Modulation of Gut Microbiota-Brain Axis by Probiotics, Prebiotics, and Diet.// J Agric Food Chem. 2015 Sep 16;63(36):7885-95. doi: 10.1021/acs.jafc.5b02404. Epub 2015 Sep 1.
12. Muegge BD, Kuczynski J, Knights D, Clemente JC,Gonzalez A, Fontana L, Henrissat B, Knight R, GordonJI. Diet drives convergence in gut microbiome functionsacross mammalian phylogeny and within humans. Sci-ence 2011; 332:970-4; PMID:21596990; http://dx.doi.org/10.1126/science.1198719
13. Othman RA, Moghadasian MH, Jones PJ.Cholesterol-lowering effects of oat β-glucan// Nutr Rev. 2011 Jun;69(6):299-309. doi: 10.1111/j.1753-4887.2011.00401.x.
14. Segata N. Gut Microbiome: Westernization and the Dis-appearance of Intestinal Diversity.// Curr Biol 2015; 25:R611-3; PMID:26196489; http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2015.05.040
15. Shokryazdan P, Faseleh Jahromi M, Navidshad B, Liang JB Effects of prebiotics on immune system and cytokine expression// Med Microbiol Immunol. 2017 Feb;206(1):1-9. doi: 10.1007/s00430-016-0481-y. Epub 2016 Oct 4.
16. Simpson H. L., Campbel B. J.Review article: dietary fibre–microbiota interactions// Aliment Pharmacol Ther.2015;42:158–179 doi:10.1111/apt.13248
17. Sonnenburg ED, Smits SA, Tikhonov M, HigginbottomSK, Wingreen NS, Sonnenburg JL. Diet-induced extinc-tions in the gut microbiota compound over generations.//Nature 2016; 529:212-5; PMID:26762459; http://dx.doi.org/10.1038/nature16504

Скачать статью (429 КБ)